Em ALIEN: Fate of the Nostromo, os jogadores assumem o papel dos membros da tripulação do Nostromo, Ripley, Lambert, Parker, Brett ou Dallas. Ao longo do jogo, eles coletam sucata, fabricam itens e cumprem diferentes objetivos. A tripulação perderá e ganhará moral ao encontrar o Alien e outras situações. Se o moral da tripulação chegar a zero, os jogadores perdem o jogo.

Cada turno tem duas fases. Na fase Crew Action, os jogadores rastejam pelos corredores do Nostromo, recolhendo sucata, criando itens, trocando sucata e itens com outros jogadores e usando itens e suas habilidades especiais. Brett, por exemplo, pode criar itens com uma sucata a menos do que outros jogadores. Se o Alien estiver a três espaços do jogador com o incinerador, esse jogador pode usar o incinerador para enviar o Alien de volta ao seu ninho.

Na fase de Encontro, os jogadores compram e resolvem uma carta de Encontro. O Alien pode estar escondido atrás de qualquer canto …

Depois que os jogadores cumprem seus objetivos iniciais, eles enfrentam uma das cinco missões finais, cada uma com um conjunto único de requisitos. Os jogadores devem cumprir os requisitos da missão final simultaneamente para ganhar o jogo. Os jogadores também podem apresentar o Science Officer Ash para um jogo mais desafiador. Ash se move pela nave, removendo sucata e forçando a tripulação a perder o moral.