Don’t Mess with Cthulhu é um jogo de dedução social com identidades secretas. Os jogadores são ou investigadores tentando impedir Cthulhu de acordar e controlar o mundo, ou cultistas que querem levar o mundo a um fim perturbador.
O jogo acontece ao longo de quatro rodadas. Os investigadores devem descobrir todos os Elder Signs para ganhar; os Cultistas ganham quando Cthulhu é revelado ou se o jogo termina antes que todos os Sinais Antigos sejam descobertos.